Nitrosammine fase 2: cosa significa per le aziende e come impostare un piano di analisi

Nitrosammine fase 2: cosa significa per le aziende e come impostare un piano di analisi

La questione nitrosammine, dopo essere scoppiata alla fine del 2019 ed essere stata al centro dell’attenzione del mondo farmaceutico nei mesi seguenti, è recentemente andata un po’ in sordina. L’argomento non è più molto discusso e gli aggiornamenti sono ormai pochi e distanziati fra loro.

Per riprendere il discorso da dove lo avevamo lasciato, è perciò utile osservare il seguente schema che riassume a grandi linee gli step del processo di valutazione richiesto da EMA a tutte le aziende titolari di AIC di prodotti commercializzati in UE:

La fase di analisi e valutazione del rischio (fase 1) si è conclusa l’ottobre dello scorso anno, dopo aver ottenuto una più che necessaria estensione della scadenza, inizialmente prevista per il 26 marzo 2020, dovuta alla pandemia di Covid-19 che ha creato non poche difficoltà al mondo produttivo. Al termine di questa fase avremo individuato tutte le possibili fonti di contaminazione oltre alla soglia di rischio stabilita come rilevante. A questo proposito è giusto ricordare la necessità di prendere in considerazione nell’analisi qualsiasi possibile fonte di contaminazione, inclusi principi attivi, eccipienti, processo produttivo (prodotto e principii attivi), solventi, packaging, materiali a contatto, … in modi da avere una valutazione più completa e robusta.

Per maggiori informazioni sull’analisi del rischio di contaminazione da nitrosammine si rimanda ad altri articoli già pubblicati in questo blog

Letteratura su Nitrosammine

Una volta stabilite le fonti di contaminazione, dovremo quindi procedere alla fase di analisi chimica per stabilire se il rischio si concretizza in un’effettiva presenza di contaminante ed eventualmente tenerne sotto controllo la concentrazione.

L’analisi a valle di tutte le formulazioni indiscriminatamente è la soluzione più drastica, ma non è la via auspicata dai regolatori. Di sicuro dissipa definitivamente ogni possibile dubbio: se le concentrazioni rilevate sono al di sotto delle soglie di accettazione, tutto ciò che sta a monte (processo, componenti, sintesi, …) non può certamente portare di contaminazione. Tuttavia, questo approccio drastico difficilmente si sposa con i principi di analisi del rischio in accordo alla linea guida ICH Q9, da cui deve devono derivare le misure di controllo, come esplicitamente detto dalle agenzie. Tutte le attività intraprese, come per gli altri processi aziendali, devono essere sempre giustificate dal rischio associato.

Nella realizzazione del piano di azione (CAPA) è opportuno tenere conto di tutte le informazioni a disposizione. Se è difficile che vi siano dati utili pregressi (questo tipo di analisi difficilmente viene effettuata se non a seguito di un bisogno specifico), informazioni derivanti da dichiarazioni ed analisi dei fornitori e letteratura scientifica non sono da trascurare per indirizzare adeguatamente gli sforzi analitici.

Altri fattori da considerare nella valutazione delle priorità sono:

1. dose massima giornaliera;
2. durata del trattamento;
3. indicazione terapeutica;
4. numero di pazienti trattati.

Ad esempio, i medicinali con una dose giornaliera più elevata e quelli per uso cronico dovrebbero avere la priorità. A questo proposito è utile ricordare che i limiti della normativa, normalmente riportati in ng\giorno, sono riferiti alle quantità ingerite giornalmente dal paziente (daily intake) e non alle concentrazioni nel prodotto. Medicinali con concentrazione maggiore e dosaggio minore potrebbero essere meno prioritari (oppure risultare sotto la soglia quindi “safe”) rispetto a medicinali con concentrazione minore ma dosaggio maggiore. Inoltre tali limiti non dipendono dalla classe terapeutica. Per i medicinali non appartenenti alla classe dei sartani sono in valutazione da parte di EMA limiti di accettabilità diversi, prevedibilmente più alti, per l’uso routinario.

In caso di carenza o mancanza di informazioni (letteratura, analisi e dichiarazioni fornitori) è possibile effettuare un’analisi di screening delle nitrosammine principali, ricercando quelle più comuni rilevate o impiegando metodi analitici adatti a identificare il gruppo nitroso.

Per gli eventuali riscontri positivi, dovremo procedere con l’applicazione di una metodica specifica e convalidata.

Le due tecniche analitiche strumentali capaci di lavorare ai limiti di rilevabilità richiesti sono gascromatografia accoppiata a spettrometria di massa (GC-MS) e cromatografia liquida accoppiata a spettrometria di massa (LC-MS). La scelta dell’una rispetto all’altra nello sviluppo del metodo dipende essenzialmente dalla volatilità dell’analita.

Uno svantaggio della tecnica GC è che è la maggiore presenza di falsi positivi a causa della parziale instabilità delle molecole alle temperature di esecuzione delle analisi, superiori a LC-MS.

I metodi analitici inizialmente raccomandati da FDA per valutare i livelli di NDMA nei composti appartenenti alla classe dei sartani in realtà potrebbero non essere adeguati a quelli a base di ranitidina, a causa della possibile formazione di artefatti analitici e valutazione errata del livello di contaminante.

I titolari di AIC sono tenuti a informare le autorità competenti se viene riscontrata la presenza di una nitrosammina, indipendentemente dalla quantità rilevata. La data del 26 settembre 2022 rappresenta anche la scadenza per la sottomissione delle variazioni regolatorie (fase 3) perciò sarà necessario completare la fase 2 con adeguato anticipo per permettere la programmazione dei cambiamenti registrativi conseguenti (AIC, ASMF, CEP).

Andrea Pedna | Senior Consultant

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