I problemi principali da affrontare durante la cleaning validation

Nonostante siano state pubblicate da più di 25 anni, le linee guida per la cleaning validation continuano a generare confusione all’interno delle industrie. Non c’è dubbio che la convalida della pulizia sia de facto un punto cruciale e critico, tuttavia frequentemente i vari approcci incorretti o inefficienti, dovuti alla incomprensione delle linee guida o ad una loro applicazione troppo rigida, creano richieste poco pratiche che si traducono in una cleaning validation poco consistente.

Un primo passo per poter affrontare in maniera corretta la convalida è sicuramente una sua accurata pianificazione (includendo process flow charts, matrici di combinazioni per pulizia/equipment di tutti i prodotti), e successivamente individuare il worst case per ogni equipment/pulizia. Questi sono gli step standard da seguire prima di poter abbozzare un protocollo di convalida, tuttavia per renderlo consistente e quindi il più affidabile possibile, dobbiamo fare attenzione a diverse problematiche che si possono incontrare lungo la strutturazione del protocollo. Nonostante redigere un documento di convalida possa essere costellato da diverse insidie ( tra cui le stesse linee guida soggette a interpretazione) bisogna per lo meno riconoscere 4 problemi fondamentali connessi alla convalida. La loro comprensione porterà ad un documento più strutturato e consapevole.

Vediamo di seguito i problemi principali:

1) Problemi legati al product residue.

Quando si parla di pulizia del residuo di processo, spesso non vengono utilizzati parametri chimico-fisici del residuo stesso per poter comprendere a pieno la sua pulizia; molto spesso ciò accade a causa di una scarsa conoscenza scientifica del residuo. Solide basi scientifiche dovrebbero essere utilizzate per poter comprendere la natura del residuo generato in modo tale da poter strutturare meglio la procedura di pulizia ed individuare in maniera corretta il worst case. L’identificazione incorretta del worst case può risultare disastrosa. Di fatto solubilità e tossicità del residuo non sono gli unici parametri da tenere in considerazione per definire il worst case. È necessario prendere in considerazione anche la concentrazione nella forma farmaceutica, il dirty holding time e la potenziale “carica contaminante” del personale in ingresso addetto alla pulizia.

2) Problematiche legate agli equipment.

Essenzialmente le problematiche che affliggono i reparti di cleaning validation e che devono essere tenute a mente sono due. La mancanza di attenzione verso i trasferimenti di contaminazione non uniforme (come ad esempio nei miscelatori) e la determinazione delle parti più difficili da pulire dell’equipment.  I siti produttivi dovrebbero avere una SOP per determinare tali parti negli equipment per essere poi essere utilizzate per i campionamenti di cleaning validation.

3) Problematiche legate alla convalida di processo stessa.

Sono issues inerenti alla qualifica del manuale di pulizia, la documentazione a supporto della pulizia, il dirty holding time e la lunghezza della campagna lotti. Di seguito vediamo i principali highlights. Il manuale di pulizia dovrebbe sempre essere costantemente monitorato ed aggiornato in base alle più recenti normative, purtroppo molto spesso viene trascurato.

La documentazione a supporto della pulizia spesso e volentieri rimane una zona grigia e non è pertanto sempre esatta. Tale documentazione dovrebbe sempre riportare istruzioni accurate e non generiche. Ad esempio: riempire fino a metà il serbatoio, strofinare per il tempo ritenuto necessario. O ancora dettagliando i volumi, le concentrazioni, tempistiche e le direzioni da utilizzare per poter eseguire in maniera standard e precisa le operazioni di pulizia. Il dirty holding time spesso viene confuso con clean holding time e ciò può generare delle incomprensioni. Le aziende dovrebbero fare più chiarezza e differenziarli correttamente al fine di ottenere un dato univoco per ciascun parametro.

4) Problematiche legate al laboratorio.

Generalmente sono riscontrate nei metodi analitici utilizzati. I metodi analitici dovrebbero essere in grado di misurare i reali residui che sono presenti, includendo solubilità e stabilità. Dovrebbero essere capaci anche di includere dei recovery studies ( la prova che il residuo di processo possa essere quantitativamente recuperato tramite campionamento). L’assenza dei recovery studies può portare ad una scarsa robustezza dei campionamenti effettuati per la cleaning validation. Il campionamento tramite swab deve essere utilizzato per recuperare tutto il residuo presente ed un adeguato training sulle corrette metodiche di campionamento deve essere somministrato al personale coinvolto per poter garantire una metodologia di campionamento sempre adeguata e riproducibile.

Alessandro Consorti | Senior Consultant

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