Nitrosammine secondo FDA. Lezioni americane

Nitrosammine secondo FDA. Lezioni americane

Da più di un anno a questa parte non si fa altro che discutere e filosofeggiare su nitrosammine. Chissà cosa succederà, chissà come ci si deve comportare? Cosa dice EMA, cosa non dice EMA, cosa ci ha insegnato EMA e soprattutto cosa non vuole EMA dopo tutto il subbuglio causato. Come discusso precedentemente, EMA e le aziende hanno già appreso molto a riguardo e condiviso altrettanto. Tuttavia siamo rimasti sempre molto “regionali” preoccupandoci molto di quale fosse la percezione europea sulle nitrosammine, senza ascoltare la voce della cugina americana FDA.

Il colosso della compliance statunitense ovviamente ha qualcosa da dire.

Se da una parte EMA ha pubblicato Q&A, articoli, documenti tecnico-scientifici, promosso simposi e recentemente pubblicizzato un action-plan, FDA ha pensato di andare dritta al punto: raccogliere tutto in una guidance completa. A settembre 2020 FDA ha reso disponibile sul proprio sito la “Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs”.  FDA insieme ad EMA e ad altre agenzie regolatorie internazionali collabora dal 2018 per comprendere le possibili cause della formazione di nitrosammine. Allo tempo stesso offre soluzioni e metodi per poterle rilevare, ma soprattutto prevenire il rischio da contaminazione.

La guida FDA rappresenta il frutto e la sintesi di tutte le conoscenze ottenute dalle partnership avviate sul tema.

La guida illustra le misure che devono essere intraprese dai produttori di farmaci e da produttori di API per rilevare e prevenire “livelli discutibili” di nitrosammine.

Le circostanze che possono portare all’introduzione di nitrosammine sono descritte anche nella guida. Questa utilizza “l’attuale comprensione di FDA della chimica di tali composti” di cui le pratiche di produzione di farmaci possono portare a livelli elevati di nitrosamina nei prodotti finiti.

La guida punta anche a potenziali impurità di nitriti e ammine da materiali provenienti dal fornitore: una circostanza che sottolinea l’importanza di conoscere l’intera supply chain delle materie prime. Anche il recupero dei solventi, soprattutto quando viene utilizzata una fase di quenching, può provocare la formazione di nitrosammine. La guida descrive in dettaglio ulteriori circostanze in cui i solventi, i catalizzatori e i reagenti recuperati possono essere una fonte di contaminazione. Gli eccipienti possono presentare l’impurezza di nitriti e nitrosammine che possono variare notevolmente da lotto a lotto o aumentare durante la conservazione. “I produttori di farmaci dovrebbero anche essere consapevoli che le impurezze di nitriti e nitrosammine possono essere presenti nell’acqua potabile”, secondo la guida.

La FDA specifica nella guida i limiti di assunzione accettabili per tutte le impurezze da nitrosammine che sono state rilevate nei prodotti farmaceutici e negli API.

Nessun limite deve superare i 96 ng / giorno. La guida raccomanda un programma completo di valutazione del rischio per API, prodotti commercializzati e prodotti con applicazioni approvate e in attesa. La valutazione del rischio dovrebbe essere conservata dall’industria ma non deve essere presentata ad FDA. Quando viene rilevato un rischio, i produttori di farmaci dovrebbero condurre test di conferma tramite metodi che tengano conto dei bassi livelli di assunzione accettabile e delle proprietà fisiche e chimiche delle nitrosammine.

Eventuali modifiche apportate devono essere segnalate ad FDA, con la presentazione appropriata di emendamenti al file master del farmaco o modifiche alle domande approvate o in sospeso. Le raccomandazioni e le tempistiche di reporting sono dettagliate nella guida. La FDA ordina anche ai produttori di API di adottare misure specifiche per ridurre l’uso di ammine e solventi ammidici e sostituire i nitriti con altri quenching agents quando possibile. I produttori di API dovrebbero anche guardare cosa si nasconde dietro la supply chain ed eseguire un audit completo per il rischio e fare attenzione a evitare la contaminazione incrociata dai materiali recuperati. FDA indirizza anche i produttori di farmaci a condurre valutazioni del rischio in collaborazione con i produttori di API.

La guida contiene istruzioni dettagliate per i produttori di farmaci che rilevano le nitrosammine nei prodotti farmaceutici finiti. L’agenzia dovrebbe essere contattata in questo caso in modo che possa determinare l’azione normativa; eventuali richiami o modifiche alla produzione che potrebbero causare un’interruzione della fornitura di farmaci devono essere segnalati. La guida è stata resa immediatamente disponibile per una questione di sicurezza pubblica. Allo stesso modo FDA sta ancora ricevendo commenti pubblici ai sensi delle disposizioni del 21 CFR 10.115. Il regolamento sulle buone pratiche di orientamento (GGP) dell’agenzia.

Alessandro Consorti | Senior Consultant

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